Un nou projecte internacional investigarà el paper dels receptors d’acetilcolina en la formació i estabilització de la memòria.

• • Aquesta investigació és dirigida per Alex Roxin, investigador principal del grup de neurociència del CRM, i Yingxue Wang, de l’Institut de Neurociència Max Planck a Florida, amb el suport financer del programa CRCNS de la National Science Foundation dels EUA.
  • S’explorarà l’impacte dels receptors muscarínics d’acetilcolina (mAChRs) en la creació i la consistència dels patrons d’activitat del cervell que formen part de la nostra memòria, especialment en les neurones piramidals de l’hipocamp en la zona CA1.
  • Combinant teoria i experiments pràctics, i utilitzant les últimes eines neurofarmacològiques, aquest projecte pot identificar objectius específics per tractar trastorns de la memòria, com l’Alzheimer.

Durant gairebé un segle, la recerca clínica i experimental ha demostrat que l’hipocamp és essencial per permetre’ns orientar-nos en un entorn (memòria espacial) i recordar esdeveniments de les nostres vides (memòria episòdica). No obstant això, els detalls de com els records són creats i conservats en el cervell encara no són plenament compresos. Ara un projecte de col·laboració entre Yingxue Wang, de l’Institut de Neurociència Max Planck a Florida, i Alex Roxin, del Centre de Recerca Matemàtica a Barcelona, buscarà aprofundir en el nostre coneixement sobre aquest àmbit del cervell a través de la combinació d’experiments en viu i models matemàtics, per esclarir els mecanismes subjacents a la formació i estabilitat de la memòria.

”Sabem molt sobre les bases fisiològiques de la memòria, però realment entenem molt poc sobre com funciona” explica el doctor Alex Roxin. ”Sabem que hi ha regles que determinen els canvis en una xarxa neuronal, però no entenem el perquè es produeixen o com es formen els records. Això és especialment rellevant donat el paper fonamental de la memòria en el comportament dels animals, inclosos els éssers humans.”

Finançat pel programa Collaborative Research in Computational Neuroscience (CRCNS) de la National Science Foundation dels EUA, aquest projecte de tres anys combina parts experimentals i teòriques. En els sis anys d’existència de l’acord bilateral entre Espanya i els EUA per participar en el CRCNS, només vuit projectes a tota Espanya han estat seleccionats, destacant l’èxit del grup de neurociència del CRM en obtenir aquest finançament per segona vegada des del 2021, en aquella ocasió per un projecte liderat per l’investigador Klaus Wimmer.

El rol dels neuromoduladors en la memòria: una mirada profunda a l’hipocamp.

El nostre cervell és un òrgan fascinant que ens permet aprendre, recordar i experimentar el món que ens envolta. Una part important d’aquestes funcions està relacionada amb la memòria, la capacitat de guardar informació i recuperar-la quan la necessitem. “Un record és, en realitat, una sèrie de canvis en una xarxa de neurones”, explica Roxin. “Tot depèn de com aquestes neurones estan connectades entre elles. Quan recordem alguna cosa, activem un patró específic d’activitat cerebral. Per memoritzar alguna cosa nova, cal canviar aquestes connexions. Entenem que això succeeix, i que existeixen regles que dicten aquests canvis. Volem formular una regla que es pugui entendre en un sentit matemàtic.”

L’objectiu del projecte és no només estudiar la formació i la persistència a llarg termini dels records, sinó també examinar com els neuromoduladors com l’acetilcolina afecten aquest procés. Roxin destaca el bon moment per projectes com aquest, arran d’un descobriment recent que demostra que, malgrat que un record pugui semblar clar i estable, la seva representació neuronal canvia amb el temps, desafiant la idea que cada percepció o sentiment té un patró d’activitat neuronal únic i invariable.

L’estudi se centrarà en la regió CA1 de l’hipocamp per la seva relativa facilitat d’accés i importància en la formació de nous records i la navegació espacial. “Quan poses un animal a un entorn determinat i observes l’activitat a l’hipocamp, algunes neurones s’activen només en una posició determinada. Aquestes neurones s’anomenen cèl·lules de lloc” explica Roxin. “Cadascuna d’aquestes cèl·lules respon a una àrea específica de l’entorn, creant un mapa intern de l’espai que rodeja l’individu. Quan poses un animal en un entorn nou, aquest mapa es forma a l’instant.”

A CA1 es troben les neurones que reben tota la informació i la distribueixen a altres parts del cervell. Aquestes cèl·lules són neurones excitadores, és a dir, que quan envien un missatge a una neurona postsinàptica, l’estimulen. “La informació que reben prové de dues fonts. La primera és la regió CA3 de l’hipocamp, on es troba la nostra representació interna del món. També reben informació de l’escorça entorínica, que és bàsicament la informació sensorial.”

Aquestes cèl·lules reben a través de les sinapsis la representació interna de l’espai i la informació externa captada pels nostres sentits. L’acetilcolina no només afecta aquestes connexions, sinó que també afecta l’activitat d’una classe de neurones inhibidores especials que poden arribar a bloquejar l’input sensorial, al mateix temps que es potencia la representació interna del món.

El projecte també estudiarà les anomenades cèl·lules de temps, un concepte que està vinculat a la recerca realitzada anteriorment per la doctora Wang. En aquest cas es tracta d’un tipus específic de neurona que es creu que està implicada en la percepció i la codificació del temps dins del cervell. “En ratolins s’ha vist que, si l’animal està en un lloc i no ha de fer res, hi ha cèl·lules de lloc. Però si l’animal no ha de fer cap tasca relacionada amb la mesura del temps, les cèl·lules de temps no es formen, el que pot suggerir que la seva existència està vinculada alguna tasca relacionada amb la memòria.”

Aquest projecte pot aportar llum sobre els mecanismes cel·lulars i de circuit responsables de la plasticitat essencial per a la creació i l’estabilitat de la memòria. Tenint en compte que els pacients de demència i Alzheimer presenten sovint una disminució de l’activitat colinèrgica, els resultats obtinguts podrien ajudar a identificar cèl·lules i sinapsis particulars com a objectius viables per al tractament de trastorns relacionats amb la memòria.

Construint ponts entre dades i teoria: models matemàtics per entendre el cervell.

La part experimental del projecte es durà a terme al laboratori de Yingxue Wang, a través de l’estudi de ratolins vius. Les dades obtingudes seran treballades per l’equip d’Alex Roxin per elaborar els models matemàtics que puguin representar els mecanismes subjacents als fenòmens observats.

Alex Roxin, doctor en matemàtica aplicada per la Northwestern University, fa més de vint anys que està dedicat a la recerca en el camp de la neurociència computacional en una àmplia gamma de temàtiques, inclòs models a gran escala de l’activitat cortical, la presa de decisions, models de plasticitat i memòria i models de xarxa subjacents a la cognició. Des del 2012, Roxin és investigador principal al CRM.

Preguntat sobre com es va interessar en un primer moment per la neurociència computacional, Roxin explica que ”als Estats Units hi ha departaments de matemàtica aplicada amb investigadors que treballen en neurociència computacional, en biologia, dinàmica de fluids… A l’escola americana de matemàtica aplicada el que es fa és aplicar diferents mètodes d’anàlisi matemàtica a problemes rellevants que venent del món físic o de la natura. Quan vaig fer el meu doctorat, vaig tenir l’oportunitat d’entrar en el camp de la neurociència computacional gràcies a un programa de la NSF per finançar doctorats en col·laboració entre departaments de matemàtiques i de neurociències. Estem parlant de principis dels 2000, quan això encara era una cosa molt nova.”

Sobre el rol que juga la neurociència computacional en projectes com aquest, Roxin explica que “la neurociència té diferents camps, però els científics experimentals porten la iniciativa. Tots els resultats interessants a la neurociència provenen d’experiments. Avui dia és habitual que els treballs experimentals vagin acompanyats de models que puguin explicar les dades obtingudes i que implementin la interpretació que l’equip de recerca en fa. A l’altra banda de l’espectre trobem investigadors que treballen conceptes més abstractes, de base matemàtica, però que de vegades tenen poc a veure amb les dades reals. Jo treballo una mica al mig, ja que he fet recerca més abstracta i al mateix temps he treballat directament amb dades experimentals, cosa que cada vegada m’agrada més per la seva rellevància.”

“A mi les dues coses m’interessen, però si vull entendre com el cervell forma records o com la representació neuronal de les coses canvia, he d’estudiar el cervell. És gairebé un accident evolutiu que tinguem el cervell que tenim. Si ens haguéssim desenvolupat en un altre ambient, en un altre planeta, segurament també seríem capaços de raonar i formar records, però els mecanismes serien diferents. Això porta a poder fer-se preguntes molt interessants com, per exemple, quines coses no serien diferents? Quines coses són més fonamentals per la intel·ligència?”

Alex Roxin

Centre de Recerca Matemàtica

Yingxue Wang

Max Planck Florida Institute for Neuroscience