La manera com es plega l'ADN podria ajudar a explicar com les cèl·lules decideixen en què esdevenir

Dins de cadascuna de les cèl·lules, hi ha prou ADN per estendre's més de dos metres si es disposa d'un extrem a l'altre. Tot i això, d'alguna manera, tot aquest ADN encaixa en una estructura diminuta anomenada nucli cel·lular, tan intricadament plegada i compacta que fa que l'origami sembli senzill en comparació. Però els científics estan aprenent que aquest increïble plegament no és només un truc enginyós per estalviar espai; també pot ajudar les cèl·lules a prendre decisions crítiques sobre en quin tipus de cèl·lules es converteixen i com es comporten.

Un estudi publicat a la Butlletí de Biologia Matemàtica pels investigadors Daria Stepanova (CRM), Meritxell Brunet Guasch (Universitat d'Edimburg), Helen M. Byrne (Universitat d'Oxford), i Tomás Alarcón (ICREA–CRM) explora com el plegament tridimensional de l'ADN influeix en l'activitat gènica. Van descobrir que la forma de l'ADN i com les molècules interactuen amb ell poden ser clau per determinar si els gens estan "activats" o "desactivats".

Aquesta activació i desactivació de gens sense canviar el codi d'ADN es coneix com a epigenètica. Els canvis epigenètics es produeixen a través de marques químiques que s'adhereixen a la molècula d'ADN o a proteïnes anomenades histones, al voltant de les quals s'embolica l'ADN. Penseu en aquestes marques com a notes adhesives col·locades al llarg de l'ADN: no canvien les instruccions del nostre codi genètic, però indiquen a les cèl·lules quines parts d'aquestes instruccions han de llegir o ignorar. Aquestes notes són crucials per guiar la identitat d'una cèl·lula, permetent-li especialitzar-se en cèl·lules musculars, nervioses, cutànies o sanguínies, tot i que cada cèl·lula comença la seva vida amb el mateix ADN.

Tanmateix, roman un misteri clau: de vegades aquestes marques epigenètiques formen patrons suaus a través del genoma, mentre que altres vegades es tornen sorprenentment desiguals o "rugoses", marcades per canvis bruscos entre les zones on els gens són actius i les zones on són silenciats.

Fins ara, no s'ha entès bé exactament com i per què emergeixen aquests patrons complexos i robustos.

Un laboratori virtual construït amb matemàtiques

Per resoldre aquest misteri, l'equip de recerca va crear un model matemàtic, una mena de "laboratori virtual", que els permet provar les regles biològiques i veure quins patrons emergeixen mitjançant simulacions per ordinador. El seu model va explorar específicament les interaccions entre les modificacions clau de les histones i els enzims responsables d'afegir ("escriure") o eliminar ("esborrar") aquestes marques químiques.

El model considera les modificacions epigenètiques (H3K27me3, H3K4me3, H3K27ac) en els residus de la histona H3. Divideix la cromatina en regions genòmiques de mida fixa caracteritzades per aquestes modificacions, unides mitjançant una retroalimentació enzimàtica de reforç i inhibició.

El que va diferenciar el seu enfocament va ser la inclusió de dos elements crítics que normalment es passen per alt en altres estudis. En primer lloc, van incloure l'estructura de plegament tridimensional real de la cromatina (ADN embolicat al voltant d'histones) perquè la manera com es plega la cromatina canvia quines parts del genoma interactuen. En segon lloc, van tenir en compte la disponibilitat limitada i la competència entre els enzims. Aquests enzims "lluiten" constantment per quins llocs de la cromatina modifiquen, creant un estira-i-arronsa molecular microscòpic.

«No hi ha tants models de regulació epigenètica, especialment aquells que també tenen en compte la conformació de la cromatina; per tant, els models anteriors s'han formulat en un entorn més simplificat». Com explica Stepanova, «la competència enzimàtica pot ser important per donar forma als paisatges epigenètics. És una suposició més realista que una concentració constant o uniforme d'enzim al llarg de la cromatina. La cromatina està plegada i les molècules d'enzim "floten" al seu voltant, a punt per unir-se a qualsevol lloc genòmic del seu entorn». A més, assenyala, aquesta competència enzimàtica pot «trencar la simetria i finalment conduir a l'aparició de patrons epigenètics robustos».

Combinant el plegament de la cromatina i la competència enzimàtica, l'equip va descobrir que emergien patrons notablement desiguals. Quan segments distants d'ADN entren en contacte proper a causa del plegament, influeixen en els estats epigenètics dels altres. Alhora, com que els enzims necessaris per modificar aquestes regions són limitats, només es marquen algunes zones, deixant-ne d'altres intactes. El resultat és un mosaic, o paisatge accidentat, de zones actives i inactives que reflecteix el que els científics veuen en cèl·lules reals.

Stepanova destaca a més per què és crucial identificar aquests règims robustos i uniformes: "Se sap que les marques epigenètiques tenen mecanismes de retroalimentació autoreforçants, que promouen l'addició de marques iguals o similars a les regions de cromatina veïnes. Si la regió s'estén, aquests bucles farien que tota la regió fos uniforme. Això no coincideix amb la realitat, ja que sabem que, especialment en cèl·lules diferenciades, hi ha regions de cromatina que estan silenciades i dominis de cromatina que són actius".

Assenyala que això planteja una pregunta important: "Quin és el 'factor d'aturada' que manté els límits entre aquestes regions activadores i inhibidores?" La seva recerca proporciona "una possible explicació per a un dels factors que contribueixen a l'aparició de regions genòmiques silenciades i actives alternes".

Curiosament, el model de l'equip també va capturar un altre aspecte observat en cèl·lules reals anomenat cromatina bivalent. Es tracta de regions que porten reguladors epigenètics d'activació i silenciació alhora, com si els gens es mantinguessin en espera, preparats per "activar-se" o "desactivar-se" ràpidament en resposta a senyals específics. Aquests estats bivalents ajuden les cèl·lules a fer una transició suau de paisatges epigenètics uniformes a patrons més robustos, o viceversa.

Escales de pont

Els investigadors van dissenyar el seu model per funcionar eficaçment a diferents escales, des de regions gèniques individuals fins a estructures de cromatina més grans conegudes com a Dominis d'Associació Topològica (TAD). Aquest enfocament mesoscòpic és particularment important. "Les estructures d'ordre superior, com ara els bucles i els TAD petits, es poden visualitzar amb més precisió, i podem investigar com aquestes estructures influeixen en la formació de patrons epigenètics", explica Stepanova. "Si anem a grans escales de tot el cromosoma, aquests detalls també es perden. Al meu entendre, l'enfocament mesoscòpic és ideal per explorar paisatges epigenètics".

Stepanova també destaca els avantatges únics que ofereixen les matemàtiques en l'estudi de l'epigenètica. «Mitjançant la modelització matemàtica, podem investigar diversos aspectes dels processos biològics que no es poden manipular, visualitzar, aïllar, mesurar o controlar en un entorn experimental», assenyala. Si bé els estudis experimentals són potents, poden ser costosos i requereixen molt de temps. La modelització teòrica, assenyala, és essencialment gratuïta, tot i que és essencial una col·laboració més estreta amb els biòlegs.

Com a exemple d'aquest tipus de col·laboració, Stepanova esmenta el treball actual del seu estudiant de màster Roger Bosch, que està investigant com diversos mètodes de processament de dades de conformació de la cromatina afecten la nostra comprensió dels patrons epigenètics. Aquestes tècniques tenen com a objectiu eliminar artefactes experimentals i aclarir els veritables patrons de plegament de la cromatina. Tanmateix, Stepanova remarca: "Encara no està clar fins a quin punt aquests mètodes ens donen una imatge més bonica i fins a quin punt ens apropen realment a l'estructura precisa de l'ADN cel·lular".

Preguntes com aquestes subratllen tant la importància com el potencial d'integrar estretament la modelització teòrica amb la recerca experimental per millorar la nostra comprensió de les dades biològiques.

Cita:

Stepanova, D., Brunet Guasch, M., Byrne, HM et al. Comprensió de com el plegament de la cromatina i la competència enzimàtica afecten els paisatges epigenètics accidentats. Bull Math Biol 87, 59 (2025). https://doi.org/10.1007/s11538-025-01434-0