Alentiment crític en sistemes genètics: l'impacte de la proximitat de la bifurcació i el soroll

Una col·laboració internacional que inclou investigadors del Centre de Recerca Matemàtica (CRM) ha demostrat que quan diverses bifurcacions es produeixen a prop l'una de l'altra, la seva interacció pot amplificar dràsticament l'efecte d'alentiment crític: la desacceleració progressiva de les trajectòries prop de les transicions crítiques. Publicat a Physical Review E, l'estudi també demostra que el soroll molecular pot ajustar aquests temps transitoris, oferint nous coneixements per a la biologia sintètica i la presa de decisions cel·lulars.

Quan un sistema dinàmic s'acosta a una bifurcació, les seves trajectòries s'alenteixen, cosa que significa que petits canvis en les condicions triguen més a produir una resposta. Aquest efecte, conegut com desacceleració crítica, es coneix bé per a bifurcacions aïllades. Però què passa quan diverses bifurcacions es produeixen a prop l'una de l'altra? Un nou estudi publicat a Revisió física E mostra que la interacció entre bifurcacions properes pot amplificar aquesta desacceleració a través de sinergies no lineals. El treball, titulat "Les bifurcacions locals properes provoquen sinergies en la desacceleració crítica: el cas de les bifurcacions en forma de bolet" va ser realitzada per Mariona Fucho-Rius (Universitat Politècnica de Catalunya), Smitha Maretvadakethope i Rubén Pérez-Carrasco (Imperial College London), Àlex Haro (Universitat de Barcelona – Centre de Recerca Matemàtica), Tomás Alarcón (ICREA – Centre de Recerca Matemàtica), i Josep Sardanyés (Centre de Recerca Matemàtica). 

Antecedents: Bifurcacions i Sistemes Complexos

En sistemes dinàmics, una bifurcació marca un canvi crític en el comportament a mesura que varia un paràmetre de control, per exemple, quan desapareix un equilibri estable o emergeixen nous equilibris. A mesura que el sistema s'acosta a aquest punt, les seves trajectòries s'alenteixen abans de canviar a un nou règim, un fenomen conegut com a desacceleració crítica. S'ha estudiat àmpliament en casos on la transició és desencadenada per una sola bifurcació.

Tanmateix, en contextos com la biologia cel·lular, sovint interactuen múltiples bifurcacions properes. Això és especialment rellevant en les xarxes reguladores genètiques, on la presa de decisions —com ara la diferenciació cel·lular— depèn no només de l'estat final del sistema, sinó també de quant de temps triga a arribar-hi.

Les bifurcacions i les seves lleis d'escalat associades s'han estudiat durant dècades i fins i tot s'han provat experimentalment en un circuit electrònic en el treball de Trickey i Virgin (Phys. Lett. A, 1998). Tanmateix, el comportament de les bifurcacions properes (com la seva proximitat i influència mútua afecten la dinàmica transitòria) continua sent en gran part inexplorat. Aquesta bretxa ens va intrigar i ens vam preguntar si la combinació de múltiples bifurcacions locals podria produir efectes sinèrgics no lineals sobre la desacceleració crítica. Aquesta qüestió també es connecta directament amb la biologia sintètica, on les xarxes reguladores de gens sovint operen a prop de diverses bifurcacions: comprendre la seva interacció podria ajudar-nos a dissenyar circuits genètics o biosensors capaços d'ajustar les seves respostes temporals.

— Mariona Fucho-Rius (UPC)

En aquest escenari, els diagrames de bifurcació en forma de bolet —mapes visuals que mostren com canvia el comportament d'un sistema amb condicions variables— ofereixen una configuració particularment interessant. Aquests diagrames sorgeixen en models genètics simples on un gen s'autoactiva i està regulat per un senyal extern. En determinades condicions, apareixen quatre punts de canvi sobtat (bifurcacions) i tres possibles estats estables, formant una estructura que recorda un bolet. Tot i que aquests diagrames havien estat estudiats pel seu comportament estacionari —com ara la bistabilitat o la memòria— fins ara, la seva influència en la dinàmica temporal del sistema no s'havia analitzat.

Evolució del diagrama de bifurcació del bolet.  Figura extreta de la publicació original.

Aquest estudi parteix precisament d'aquesta pregunta: Què passa amb els temps transitoris quan dues bifurcacions són tan properes que comencen a interactuar?

Vam començar caracteritzant els tipus de bifurcacions que apareixen en l'anomenat diagrama de bifurcació en forma de bolet (quatre bifurcacions de node de sella, dues de les quals xoquen en una bifurcació transcrítica). Un cop analitzat matemàticament el model, vam confirmar analíticament la coexistència d'aquestes bifurcacions i vam poder connectar-les a lleis d'escalat conegudes per a cada cas. Aquesta base analítica, recolzada per simulacions numèriques, va revelar que la geometria del bolet proporciona un entorn ideal per estudiar què passa quan diverses bifurcacions coexisteixen i interactuen, donant lloc a un efecte de desacceleració crítica sinèrgica.

— Mariona Fucho-Rius (UPC)

Resultats: Quan les bifurcacions interactuen

L'equip de recerca va demostrar —tant analíticament com numèricament— que la proximitat de les bifurcacions genera un efecte sinèrgic sobre el temps de transició: el sistema s'alenteix molt més del que ho faria si cada bifurcació actués de manera independent. No és una suma d'efectes, sinó una amplificació no lineal de la desacceleració.

També van estudiar com el soroll molecular —les fluctuacions que afecten el sistema— modula aquest comportament. El soroll intrínsec, causat per la naturalesa aleatòria de les reaccions bioquímiques, pot accelerar les transicions però amb menys precisió. El soroll extrínsec, derivat de factors ambientals com la variabilitat dels senyals cel·lulars, tendeix a alentir les transicions però manté una baixa variabilitat.

En el nostre estudi, el soroll extrínsec va alentir els temps transitoris, en contrast amb el soroll intrínsec, que tendia a accelerar-los. Això significa que ajustant l'equilibri entre aquestes dues fonts de soroll, es podrien dissenyar sistemes que responguessin amb un temps transitori específic i una precisió prescrita. En el context de la biologia sintètica, això es podria aprofitar per dissenyar circuits gènics o biosensors que mostrin transicions suaus i controlables, proporcionant eficaçment una manera de modular la sensibilitat de resposta a través del soroll. A més, aquesta interacció entre fonts de soroll podria permetre el disseny de rellotges genètics, que són sistemes on la durada d'un transitori actua com un mecanisme de retard controlable. Aquest control de temps és fonamental en molts contextos biològics, des de la presa de decisions del desenvolupament fins a l'expressió gènica rítmica.

— Mariona Fucho-Rius (UPC)

Quan s'introdueixen simultàniament tots dos tipus de soroll, es pot ajustar el temps de transició mitjà i la precisió, cosa que obre la porta a rellotges genètics ajustables. A més, el sistema pot fer transicions a través d'una gamma més àmplia de senyals, gràcies a un fenomen conegut com a inclinació induïda per soroll, on les fluctuacions aleatòries empenyen el sistema a un nou estat estable.

Aquest descobriment suggereix estratègies moleculars per dissenyar circuits genètics amb transicions molt més lentes que les escales de temps típiques de les reaccions implicades. Això és especialment rellevant en la biologia sintètica, on els sistemes es construeixen per respondre amb precisió, flexibilitat i control temporal.

Ens va sorprendre la magnitud de l'efecte d'alentiment quan les bifurcacions eren properes. L'impacte combinat de les dues bifurcacions del node de sella i la transcrítica va ser molt més gran que la suma de cadascuna presa per separat. Aquesta amplificació sinèrgica dels transitoris (en cert sentit, "2 + 2 > 4") va ser inesperada i va suggerir que les bifurcacions properes poden ressonar entre si. Aquesta observació ens va animar a explorar els efectes estocàstics i també a considerar altres geometries, com ara les aïllades -corbes tancades a l'espai de fase-, on podrien emergir efectes temporals similars o fins i tot més forts.

— Mariona Fucho-Rius (UPC)

Què ve després: preguntes obertes i futures direccions

Aquests resultats revelen un nou mecanisme per generar transitoris llargs i ajustables utilitzant arquitectures genètiques mínimes, un enfocament que podria ser clau per dissenyar circuits gènics sintètics amb temporització programable i/o respostes graduades en lloc de canvis bruscos.

Els resultats suggereixen línies de recerca prometedores. D'una banda, el disseny de circuits genètics que aprofitin les sinergies de bifurcació per controlar el temps de transició. De l'altra, l'estudi de com aquests efectes s'apliquen a sistemes reals, com ara transicions cel·lulars, memòries biològiques o sensors moleculars.

També obre la porta a l'exploració del paisatge de la bifurcació com a eina per dissenyar sistemes més robustos i precisos, i a utilitzar el soroll molecular no com a interferència, sinó com a mecanisme de control.

Un següent pas natural seria provar aquestes idees experimentalment, per exemple construint un circuit genètic sintètic en bacteris que reprodueixi l'estructura de bifurcació en forma de bolet. Aquests experiments ens permetrien mesurar les extensions transitòries predites i estudiar com el soroll intrínsec i extrínsec configura la sincronització en sistemes vius. Una altra línia d'estudi emocionant és estudiar com altres geometries, com ara les formacions d'aïllats o anàlegs de dimensions superiors, afecten la dinàmica estocàstica. 

— Mariona Fucho-Rius (UPC)

A més, els autors apunten a futures direccions com ara:

• Estudiar el sobreeiximent en bifurcacions properes —un sobreeiximent temporal del sistema més enllà del seu estat objectiu—, que podria reduir la probabilitat de transicions brusques.
• Anàlisi de sistemes multidimensionals, amb múltiples gens i bifurcacions interconnectades.
• Exploració de nous règims dinàmics en xarxes reguladores genètiques (GRN), amb aplicacions en biologia sintètica, medicina personalitzada i enginyeria molecular.
• En general, aquesta investigació obre una nova perspectiva sobre el control del temps en els sistemes biològics, amb el potencial de transformar la manera com entenem i dissenyem els processos de presa de decisions cel·lulars..