La majoria dels fenòmens estudiats per les Ciències Naturals, des de les Ciències dels Materials fins a l'Astrofísica, són processos multiescala, és a dir, impliquen l'acoblament de múltiples processos diferents caracteritzats per escales de temps i longituds molt variades, amb el comportament macroscòpic que sorgeix de les complexes interaccions entre ells. . Tot i que s'ha fet un avenç considerable en el tractament d'aquests problemes a les Ciències Físiques, l'èxit aconseguit fins ara a les Ciències Biològiques és bastant més limitat. Això es deu en part al fet que els components individuals dels sistemes biològics (per exemple, les cèl·lules) són molt més complexos que els seus homòlegs en sistemes físics i, per tant, es necessiten nous mètodes i models per analitzar processos multiescala en Biologia. Aquesta és la competència del grup de Biologia Computacional i Matemàtica del CRM: proposar nous models rellevants per als biòlegs i clínics experimentals i desenvolupar les eines analítiques i computacionals necessàries per a la seva anàlisi. Prestem especial atenció als problemes amb rellevància clínica, en particular els relacionats amb el càncer.

L'activitat investigadora del nostre grup es desenvolupa en les següents línies:

• Modelització multiescala del creixement del tumor i angiogènesi induïda per tumors
• Dinàmica evolutiva de poblacions amb estructura complexa, en particular poblacions cel·lulars amb estructura jeràrquica i mapa genotip-fenotip
• Modelització matemàtica del cicle cel·lular
• Modelització estocàstica de receptors de tirosina cinases
• Latència del tumor

El nostre grup està enfocat a comprendre les bases matemàtiques de l'evolució.

La pregunta principal que volem abordar és: com van sorgir els organismes complexos en l'evolució? O més en general, com pot evolucionar la complexitat també en altres sistemes com la cultura, la societat i els sistemes prebiòtics moleculars. En el cas dels organismes pluricel·lulars, com nosaltres, aquesta pregunta principal es tradueix en altres tres qüestions que volem abordar:

1. Com es transforma un òvul fecundat en un organisme adult complex? Es tracta d'un organisme funcional complex caracteritzat per moltes cèl·lules, tipus cel·lulars i una distribució específica de les de l'espai. Podem entendre les matemàtiques d'un procés de formació de patrons tan dramàtic?
2. Com va sorgir aquesta complexitat per un procés gradual d'evolució per selecció natural. Això implica explicar també l'evolució del desenvolupament que produeix tanta complexitat en cada generació.
3. Hi ha alguns requisits o principis lògics o matemàtics que les xarxes de gens han de complir per poder produir morfologies complexes durant el desenvolupament? Si és així, podem abordar les preguntes 1 i 2 anteriors des de la comprensió d'aquests principis?
   Entendre la pregunta 1 és molt poc trivial: una cosa molt complexa, el nostre cos, es produeix a partir d'una cosa molt més simple i petita, una cèl·lula simple, en un temps relativament curt.

Aquest procés no es pot entendre mirant gens únics. El desenvolupament embrionari implica la interacció entre un gran nombre de gens i cèl·lules. Així, per exemple, per entendre quins canvis morfològics es produiran a partir de mutacions específiques en un gen, hem d'entendre com aquest gen està incrustat en una xarxa de gens i com això afecta la dinàmica de la senyalització i les interaccions mecàniques entre cèl·lules i teixits. En altres paraules, tenim un gran nombre d'elements molt interactius a diferents nivells (per exemple, gens, cèl·lules, teixits) que condueixen a l'aparició i variació d'un patró macroscòpic, el del cos.

Per abordar la pregunta 1, construïm models multiescala de desenvolupament embrionari. Cadascun d'aquests models inclou un conjunt d'equacions diferencials que descriuen com els gens regulen l'expressió dels altres i un conjunt d'equacions diferencials que descriuen com les cèl·lules es mouen, canvien de forma i activen els comportaments cel·lulars (creixement cel·lular, contracció cel·lular, divisió cel·lular, etc.). Cada cèl·lula conté el mateix conjunt de gens i equacions, però, com a resultat de la dinàmica del model, diferents cèl·lules acaben expressant gens a diferents intensitats. Els gens afecten les propietats mecàniques i els comportaments de les cèl·lules en les quals s'expressen. Com a resultat, les cèl·lules es mouen i es reorganitzen a l'espai i, al seu torn, afecten l'expressió gènica posterior afectant de manera diferent, mitjançant la senyalització cèl·lula-cèl·lula, on s'expressen els gens. Els models són, essencialment, models de reacció-difusió en què la forma del compartiment en què s'està produint la difusió, l'embrió, va canviant amb el temps com a conseqüència de les reaccions, és a dir, la regulació gènica, que afecten el moviment cel·lular. Mitjançant xarxes gèniques específiques, condicions inicials i regulació del comportament cel·lular i propietats mecàniques per productes gènics, simulem com es desenvolupa la morfologia dels òrgans adults. En altres paraules, el model reprodueix la posició a l'espai 3D i l'expressió gènica a cada cèl·lula de l'adult i com això ha canviat al llarg del desenvolupament. Ho fem per a òrgans específics en col·laboració amb experimentadors (p. ex. dents (Salazar-Ciudad i Jernvall, 2002, 2010; Salazar-Ciudad 2008, 2012; Järvinen et al., 2006; Harjunmaa et al., 2014; Renvoise et al., 2017). 2015), ales de mosca (Ray et al., 2014), carapaces de tortuga (Moustakas-Verho, 2000) entre d'altres) però també per al conjunt de desenvolupament animal (Salazar-Ciudad, 2001, 2001a, 2016b, Marin-Riera et al. ., XNUMX).

Per a la pregunta 2 adoptem dos enfocaments diferents. En una de població, combinem els models de desenvolupament que construïm per a la pregunta 1 amb models de mutació, selecció natural i deriva genètica a les poblacions. En certa manera, ajuntem l'aparell matemàtic de la genètica poblacional amb el dels models multiescala del desenvolupament embrionari. D'aquesta manera simulem com sorgeixen morfologies complexes en l'evolució. En l'enfocament de conjunt construïm un gran nombre de xarxes aleatòries i comprovem quines són capaces de produir morfologies complexes.

Des d'ambdós enfocaments volem entendre com evolucionen els fenotips i el desenvolupament i, també, si hi ha alguns requisits lògics o matemàtics que han de complir les xarxes de gens per poder produir morfologies complexes durant el desenvolupament. Si fos així, tal com creiem que és, l'estudi del desenvolupament i l'evolució es simplificaria moltíssim. L'evolució del desenvolupament es podria entendre, a mesura que ho intentem, observant les xarxes que compleixen aquests requisits i explorant la probabilitat que sorgeixin d'una mutació aleatòria, o la probabilitat que una es pugui transformar en una altra, en comparació amb el valor adaptatiu de les morfologies. produeixen (Salazar-Ciudad et al., 2001a, Salazar-Ciudad 2010). Això ens permetrà construir una teoria general de com funciona el desenvolupament i, el més important, de com evoluciona.

Paral·lelament també explorem com el nostre enfocament evolutiu i desenvolupament es pot aplicar a l'evolució de la cultura (Salazar-Ciudad, 2010c) i als orígens de la vida (Salazar-Ciudad 2008b, 2013b). En aquests enfocaments, el desenvolupament només es substitueix pels processos que condueixen a la variació fenotípica.

Part de la nostra investigació també implica discutir com els coneixements adquirits dels nostres models modifiquen diversos aspectes de la teoria de l'evolució, com ara les limitacions del desenvolupament (Salazar-Ciudad, 2006), la canalització (Salazar-Ciudad, 2007), la robustesa (Salazar-Ciudad, 2007), novetat (Salazar-Ciudad, 2006b) o només teoria evolutiva en general (Salazar-Ciudad, 2008).

A més, també tenim enfocaments de mineria de dades en el que anomenem biologia estadística del desenvolupament. Es tracta de l'anàlisi combinada de bases de dades transcriptòmiques i genòmiques massives per provar quantitativament diverses hipòtesis de llarga data sobre l'evolució del desenvolupament, això va d'una mesura explícita de com augmenta la complexitat amb el desenvolupament i l'anatomia (Salvador-Martinez i Salazar-Ciudad, 2015, 2017) a una estimació d'un mapa de selecció d'actuació sobre el cos de la mosca (Salvador-Martinez et al., 2018).

Hem afegit una imatge, un exemple de mecanisme de desenvolupament amb una xarxa de gens que combina diferents comportaments cel·lulars implementats a EmbryoMaker. El diagrama de l'esquerra mostra la xarxa genètica. Els quadres indiquen comportaments cel·lulars específics o propietats mecàniques cel·lulars regulades per gens específics de la xarxa. a) Condicions inicials, epiteli esfèric buit amb una sola cèl·lula (groc) que expressa el gen TF1. B) Resultat, després d'una sèrie d'iteracions, del complex mecanisme de desenvolupament aplicat a les condicions inicials d'A. La columna de l'esquerra mostra, en secció, els tipus de nodes. Blau per a la part basal dels cilindres, violeta per a la cara apical dels cilindres, vermell per a les cèl·lules mesenquimàtiques i taronja per als nodes de la matriu extracel·lular. La columna del mig i la dreta mostren concentracions de GF2 i TF5 respectivament (groc per a una concentració alta, blau per a una concentració baixa).

El nostre laboratori està interessat en comprendre els fenòmens biològics no lineals. La nostra recerca se centra en la Biomedicina (incloent càncer i virus), en Biologia de sistemes i sintètica, així com en ecologia teòrica. Per fer-ho, utilitzem la teoria qualitativa de sistemes dinàmics i simulacions per ordinador (dinàmica estocàstica i sistemes estesos espacialment).

Estem especialment interessats a caracteritzar tant la dinàmica asimptòtica com la transitòria d'aquests sistemes i la seva sensibilitat als canvis de paràmetres. És a dir, entendre quines bifurcacions regeixen les transicions en sistemes biològics.

Publicacions dels últims 5 anys

D.Stepanova, HM Byrne, PK Maini, T. Alarcon. Un model multiescala de la dinàmica complexa de cèl·lules endotelials en l'angiogènesi primerenca. Publicat a bioRxiv.

MO Bernabeu, J. Kory, JA Grogan, B. Markelc, A. Beardo-Ricol, M. d'Avezac, J. Kaeppler, N. Daly, J. Hetherington, T. Krueger, PK Maini, JM Pitt-Francis, RJ Muschel, T. Alarcon, HM Byrne. La morfologia anormal esbiaixeix la distribució de l'hematocrit a la vasculatura del tumor i contribueix a l'heterogeneïtat en l'oxigenació dels teixits.. Publicat a bioRxiv.

AI Rodriguez-Villarreal, L. Ortega-Tana, J. Cid, A. Hernendez-Machado, T. Alarcon, P. Miribel-Catala, J. Colomer-Farrarons. Un mètode de detecció integrat per a mesures de viscositat de flux en microdispositius. Transaccions IEEE sobre enginyeria biomèdica. Acceptat per a la seva publicació (2020).

E. Cuyas, S. Verdura, B. Martin-Castillo, T. Alarcon, R. Lupu, J. Bosch-Barrera, JA Menendez. Immunometabolisme intrínsec de cèl·lules tumorals i nutrició de precisió en immunoteràpia contra el càncer. 12, 1757 (2020). doi: 10.3390/cancers12071757

E. Cuyas, J. Gumizio, S. Verdura, J. Brunet, J. Bosch-Barrera, B. Martin-Castillo, T. Alarcon, JA Encinar, A. Martin i JA Menendez. L'inhibidor de LSD1 iadademstat (ORY-1001) s'adreça a les cèl·lules mare del càncer de mama impulsades per SOX2: una teràpia epigenètica potencial en els subtipus de càncer de mama positius luminal-B i HER2. Envelliment. 12, 4794-4814 (2020). doi: 10.18632/envelliment.102887

RA Barrio, T. Alarcon, A. Hernandez-Machado. La dinàmica de les formes de les membranes de vesícules amb curvatura espontània depenent del temps. PLoS One. 15, e0227562 (2020). doi: 10.1371/journal.pone.0227562

JA Menendez, E. Cuyas, N. Folguera-Blasco, S. Verdura, B. Martin-Castillo, T. Alarcon. Assajos clínics in silico per a teràpies antienvelliment. Envelliment. 11, 6591-6601 (2019). doi: 10.18632/envelliment.102180

AV Ponce-Bobadilla, T. Carraro, HM Byrne, PK Maini, T. Alarcon. L'estructura d'edat pot explicar la proliferació logística retardada dels assajos de rascades. Bou. Matemàtiques. Biol. 81, 2706-2724 (2019). Versió preimpressió disponible a bioRxiv

Vidiella B, Valverde S, Fontich E, Sardanyés J, Transitoris en cadenes tròfiques simples amb facilitació: l'impacte de la destrucció de l'hàbitat. Ecologia teòrica (enviat)

Sardanyés J, Raich C, Alarcón T. Estabilització induïda pel soroll dels fantasmes del node de la cadira. Revisió física E (enviada)

Solé R, Sardanyés J, Elena SF, Transicions de fase en virologia. Evolució del virus (enviat)

Zaldo Q, Serra I, Alsedà Ll, Sardanyés J, Maneja R, Revisió de la fiabilitat de les dades d'ús i cobertura del sòl en estudis relacionats amb la salut humana amb el medi ambient. Política d'ús del sòl (enviada)

Vidiella B, Sardanyés J, Solé R, Escorces de sòl sintètic contra transicions verd-desert: un model espacial. Ciència oberta de la Royal Society (enviat)

Penella C, Alarcón T, Sardanyés J, Dinàmica espacio-temporal de quasiespècies fenotípiques del càncer sota teràpia dirigida. Actes del 9è Congrés Internacional de Matemàtica Industrial i Aplicada (ICIAM) (2020) Acceptades​

Nurtay A, Hennessy MG, Alsedà Ll, Elena SF, Sardanyés J, Dinàmica evolutiva del virus hoste amb estratègies d'infecció especialitzades i generalistes: bifurcacions, biestabilitat i caos. Chaos (2020) Acceptat

Perona J, Fontich E, Sardanyés J, Efectes dinàmics de la pèrdua de cooperació en hipercicles de temps discret. Física D: Fenòmens no lineals 406: 132425 (2020)

Conde-Pueyo N, Vidiella B, Sardanyés J, Berdugo M, Maestre FT, de Lorenzo V, Solé R, Biologia sintètica per a la terraformació: lliçons de Mart, la Terra i el microbioma. Vida 10(2): 14 (2020)

Alsedà Ll, Vidiella B, Solé R, Lázaro JT, Sardanyés J, Dinàmica en un model de cadena alimentària en el temps discret amb una forta pressió sobre les preses. Comunicacions en ciència no lineal i simulació numèrica 84, 105187 (2020)

Sardanyés J, Piñero J, Solé R, Punts d'inflexió induïts per la pèrdua d'hàbitat en metapoblacions amb facilitació. Ecologia de la població 1-14 (2019)

Sardanyés J. Virus: Agents d'invenció evolutiva. The Quarterly Review of Biology 94(1): 90-91 (2019)

Nurtay A, Hennessy MG, Sardanyés J, Alsedà Ll, Elena SF, Condicions teòriques per a la coexistència de soques virals amb diferències en trets fenotípics: una anàlisi de bifurcació. Royal Society Open Science 6: 181179 (2019)
â € <
Fornés J, Lázaro JT, Alarcón T, Elena SF, Sardanyés J, Modes de replicació viral en paisatges de fitness d'un sol pic: una anàlisi de sistemes dinàmics. Journal of Theoretical Biology 460: 170-183 (2019)

Daniel J. Toddie-Moore Martti P. Montanari Ngan Vi Tran Evgeniy M. Brik Hanna Antson Isaac Salazar-Ciudad Osamu Shimmi, La competència mediada per retroalimentació mecanoquímica per a la senyalització BMP condueix a la formació de patrons

Salazar-Ciudad, Isaac. Per què anomenar-lo biaix de desenvolupament quan només és desenvolupament?. Biology Direct, 2021, vol. 16, pàg. 1-13.

Milocco, L., & Salazar-Ciudad, I. (2022). Evolució de la matriu G sota mapes genotips-fenotips no lineals. The American Naturalist, 199(3), 420-435.

Hagolani, PF, Zimm, R., Vroomans, R. i Salazar-Ciudad, I. (2021). Sobre l'evolució i el desenvolupament de la complexitat morfològica: una visió des de xarxes reguladores de gens. Biologia computacional PLoS, 17(2), e1008570.

Coronado-Zamora, M., Salvador-Martínez, I., Castellano, D., Barbadilla, A., & Salazar-Ciudad, I. (2019). Adaptació i conservació al llarg del cicle de vida de Drosophila melanogaster. Biologia del genoma i evolució, 11(5), 1463-1482.

Hagolani, PF, Zimm, R., Marin-Riera, M., & Salazar-Ciudad, I. (2019). La senyalització cel·lular estabilitza la morfogènesi contra el soroll. Desenvolupament, 146(20), dev179309.

L'I2SysBio i el Centre de Recerca Matemàtica posen en marxa la unitat associada Sistemes Dinàmics i Virologia Computacional (DysCoVir) — Notícies - Lloc web de DysCoVir