De la separació de fases a l'arquitectura cromosòmica: Ander Movilla s'incorpora al CRM com a becari Beatriu de Pinós

Ander Movilla Miangolarra s'ha incorporat al Centre de Recerca Matemàtica amb formació de físic, curiositat de biòleg i eines de matemàtic. El seu camí aquí traça una trajectòria inusual, des de l'estudi de com es formen les gotes dins de les cèl·lules fins a la comprensió de com es pleguen els cromosomes en tres dimensions, però el fil conductor que ho connecta tot és una fascinació per com els principis físics configuren el comportament biològic.
Movilla arriba al CRM com a becària postdoctoral Beatriu de Pinós, un programa finançat per l'AGAUR de la Generalitat de Catalunya que porta investigadors internacionals a Catalunya per a estades de recerca de tres anys.

Treballant amb l'investigador principal del CRM, Tomás Alarcón, s'unirà al grup de recerca de Biologia Matemàtica del CRM per abordar un dels trencaclosques més complexos de la biologia molecular: com l'arquitectura tridimensional dels cromosomes influeix en quins gens s'expressen.

L'entrada d'un físic a la biologia

Movilla té formació en física, va completar la seva llicenciatura a la Universitat del País Basc, però el seu doctorat a l'Institut Curie de París ja havia traspassat les fronteres disciplinàries. Va treballar en equacions de reacció-difusió, el marc matemàtic que descriu com les substàncies es propaguen i interactuen a l'espai. Però aquestes no eren les versions dels llibres de text.

«No eren les clàssiques que s'utilitzarien per a solucions on aquestes coses no passen», explica Movilla. «Eren per a casos en què, a causa de diferents interaccions entre els soluts, es formen aquestes gotes». Estava estudiant la separació de fases líquid-líquid: com el citoplasma de l'interior de les cèl·lules s'organitza espontàniament en compartiments diferents, com l'oli que se separa de l'aigua en una vinagreta. És un fenomen que s'ha convertit en fonamental per comprendre l'organització cel·lular, especialment en condicions d'estrès quan els components metabòlics s'agreguen en gotes visibles.

"Descriure això matemàticament, especialment d'una manera que sigui intel·ligible per a un humà i no només una matriu de mil per mil que només un ordinador pot entendre, també és una qüestió interessant des d'un punt de vista purament matemàtic."

La feina estava basada en la computació però motivada biològicament. Aleshores, tres mesos després de començar el doctorat, la realitat va intervenir. "Els experimentals van dir: bé, això no es pot fer al final. I així, el teu projecte s'esfondra", recorda. "Comences a pensar, d'acord, ara què fem?" Va ser una de les primeres lliçons de pragmatisme en la recerca. "Crec que en ciència, la majoria de les coses que proves no funcionen", diu Movilla. "Per descomptat, les que funcionen es publiquen i tot va bé. Però proves moltes coses que no funcionen. I això ho vaig aprendre durant els primers tres mesos del meu doctorat".

El gir cap a la regulació gènica

Durant el seu treball postdoctoral al John Innes Centre de Norwich, Regne Unit, Movilla va canviar el seu enfocament a la regulació gènica i l'epigenètica. Les preguntes es van tornar més explícitament biològiques: com es diferencien les cèl·lules amb ADN idèntic en neurones, cèl·lules de la pell o músculs? Com ​​mantenen les seves identitats a través de divisions?

Les respostes impliquen les histones, proteïnes que s'uneixen a l'ADN i controlen si s'expressa un gen. Les modificacions de les histones formen patrons: blocs amb un tipus de modificació, altres sense, i alguns trams queden buits al mig. Tomás Alarcón ha estat treballant en models matemàtics d'aquests patrons durant anys, i últimament s'ha centrat en com es relacionen amb el plegament dels cromosomes. Els patrons semblen lineals quan es mira un navegador de genomes, però al nucli cel·lular, l'ADN es plega en tres dimensions, i això importa.

«Quan mireu el navegador del genoma, com solen fer els biòlegs, apareix com una línia», explica Movilla. «Però després, al nucli cel·lular, tot està plegat». Les regions del cromosoma que estan allunyades a la seqüència lineal poden ser físicament adjacents en un espai tridimensional, i aquesta proximitat és important. «A les zones on hi ha contactes entre els cromosomes, és molt més probable que es produeixin aquestes interaccions d'histones, fins i tot si estan allunyades».

Tomás Alarcón, del CRM, ha estat treballant durant anys en models matemàtics de modificacions d'histones, examinant com aquests patrons químics es relacionen amb el plegament dels cromosomes. Però la major part d'aquest treball ha tractat l'estructura com a relativament estàtica. El projecte de Movilla pretén fer-la dinàmica.

Xarxes Dinàmiques i Sistemes Adaptatius

Quan hi ha contacte entre dues parts del cromosoma, s'obté una xarxa de contactes. Si la xarxa és fixa, se sap què és i com descriure-la. Però quan aquesta xarxa esdevé dinàmica, el repte canvia completament. "Quan aquesta xarxa ja no és estàtica sinó adaptativa, perquè les histones canvien a causa de la seva pròpia dinàmica, cosa que implica que els contactes canvien, aquesta xarxa ja no és estàtica", diu Movilla. "I descriure-ho matemàticament, sobretot d'una manera que sigui intel·ligible per a un humà i no només una matriu de mil per mil que només un ordinador pot entendre, doncs, també és una qüestió interessant des d'un punt de vista purament matemàtic".

Aquí és on el treball interdisciplinari esdevé essencial. Movilla treballarà amb dades de línies cel·lulars, clons de cèl·lules embrionàries pluripotents que es poden diferenciar experimentalment en diversos tipus de cèl·lules. Els conjunts de dades són massius: nivells d'expressió de 20,000 gens a nivell unicel·lular, modificacions d'histones cartografiades a través del genoma i experiments de captura de conformació cromosòmica que mostren contactes tridimensionals. "Acabes amb gigabytes i gigabytes de dades amb les quals és molt complicat treballar", diu. "I crec que una de les coses que ens podria ajudar a entendre-ho millor serien aquest tipus d'enfocaments matemàtics, on intentes extreure les coses més importants d'aquestes dades".

Un dels aspectes de la feina que Movilla troba atractius és l'intercanvi bidireccional amb els experimentalistes. Els models matemàtics no només analitzen dades, sinó que també generen hipòtesis. "Al John Innes Centre, sovint intentàvem fomentar que la informació fluís en ambdues direccions", diu. "Ens informen sobre com fer les anàlisis i què seria important en aquestes dades. Però llavors el nostre model, basat en aquestes anàlisis, podria suggerir que podríeu provar aquest experiment i podríeu observar això. Aquest model potser us diu que aquest gen podria ser important".

De vegades, les prediccions són més provisionals. «Digueu-los: no tinc gaire confiança, així que no hi invertiu massa recursos. Però ho deixaré aquí com una idea». Altres vegades, tenint en compte les dades i els supòsits del model, la direcció és més clara. «Això és el que normalment s'acaba fent, perquè els experimentalistes generalment opten per allò en què tenen més confiança», diu Movilla.

La feina requereix una relació estable amb la incertesa i el fracàs. Per a Movilla, això sembla inseparable de fer recerca. Un projecte que va fracassar tres mesos després de començar el doctorat ho va deixar clar i aviat. El CRM ara dóna la benvinguda a Ander Movilla com a becari postdoctoral de Beatriu de Pinós durant els propers tres anys.